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Nature 子刊 |我国科学家揭示非洲猪瘟病毒DNA连接酶的分子机制

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Nature 子刊 |我国科学家揭示非洲猪瘟病毒DNA连接酶的分子机制

发布日期:2019-01-28 作者: 点击:

最新科研成果

复旦大学及四川大学合作发现非洲猪瘟病毒易错DNA连接酶的关键位点残基,引起了极大关注。是否距离大家翘首以盼非洲猪瘟疫苗的问世又进了一步呢?

2019年1月23日,复旦大学甘建华、李继喜及四川大学/佐治亚州立大学黄震共同通讯等在Nature Communications 上发表题为“Structure of the error-prone DNA ligase of African swine fever virus identifies critical activesite residues”的文章,报道了四个独特的活性位点残基(AD结构域的Asn 153和Leu 211;OB结构域的Leu 402和Gln 403)对AsfvLIG的催化效率至关重要。

该研究用X-射线晶体学方法解析了AsfvDNAL与不同类型DNA复合物的结构,揭示了AsfvDNAL结合和催化底物连接的分子机制,为针对非洲猪瘟病毒DNA修复通路蛋白的药物设计提供了结构基础。

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图1. AsfvDNAL与DNA底物复合物的晶体结构

ASFV病毒是一种独特的双链DNA病毒,既能感染野生猪,也能感染家猪。一旦爆发,将会导致近100%受感染猪的死亡。自1921年被发现以来,ASFV病毒受到了科研人员的广泛关注,但目前仍没有任何有效的疫苗被报道。ASFV病毒对全球多个国家和地区的猪饲养业都是一种巨大的威胁,并于2018年在中国首度爆发,导致了严重的经济损失。

ASFV病毒编码了多个蛋白,形成了一套完整的DNA修复通路。与通常的DNA修复通路不同,ASFV DNA修复通路中的DNA 聚合酶(AsfvPolX)和连接酶(AsfvDNAL)的保真性都非常低,在ASFV病毒基因组的修复和突变过程中均发挥了关键作用。本团队早期研究发现,AsfvPolX拥有一个独特的磷酸根识别位点,对其底物结合和催化活性十分关键(Plos Biology, 2017)。

本文主要讨论了AsfvDNAL。AsfvLIG由419个氨基酸组成,是迄今发现的最小的DNA连接酶之一,并且是迄今为止发现的最易出错的连接酶之一,它催化ASFV DNA修复过程中的DNA连接反应,在病毒基因组的诱变中起着重要作用。

AsfvLIG在中心有一个腺苷化结构域(AD),在C端有一个OB折叠结构域(OB);AD和OB结构域在同源蛋白中都是保守的。除了AD和OB结构域外,许多DNA连接酶都有一个DNA结合域(DBD),这对于底物结合和连接过程至关重要,而AsfvLIG的N端区域(NTD)与其他连接酶DBD结构域没有相似之处。

AsfvLIG包含四个独特的残基,包括AD域的Asn 153和Leu 211,以及OB结构域的Leu 402和Gln 403。虽然他们不参与直接催化过程,这些残基可能与其相应的NTD或DBD结构域协同工作,这些位点残基对缺口的识别和催化效率有着重要的意义。

该文章发现的4种独特的结构特征可以作为小分子设计的潜在靶点,这可能会损害ASFV的基因组修复,并有助于今后对抗这种病毒。

该项目得到了国家自然科学基金(31870721,31470724,31670878,21572146,21761132029)和中国重点研发项目(2016YFA0500600),四川省重点研发项目(2018NZ0151)资助项目。


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